多發性硬化症 (Multiple sclerosis,MS) 簡介/病因/病理機轉/症狀/診斷(20171204更)
這兩周在高醫復健科見習，第一天查房時學姊說很難得有位多發性硬化症 (Multiple sclerosis,MS) 的病患，問我們有沒有興趣當作 primary care，感覺機會難得就趕緊接下來了，一開始對這疾病真的是一點印象都沒有(大概是神解 block 被我放掉了XD)，查了資料才知道直到 2010 年為止台灣 MS 的患者也才破千而已，在台灣算是少見的疾病，能在見習時期遇到實屬難得。
以下就這兩週以來所學習到的知識和大家分享，期望能讓大家快速大概了解這個疾病，更 detail 的就大家有興趣再去研究吧 ~ 因為這次的整理是參考多個來源所匯整的，如果有錯誤再請大家提出來討論指教!
簡介
性別
女：男 = 2~3：1，背後原因未明，可能和女性較易得到自體免疫疾病有關。
多發性硬化症的病因未明，但可能的原因可以歸類成遺傳及環境因子兩大類。
遺傳
同卵雙胞胎中一人有 MS 另一人得到 MS 的機率約為 25~30%，若是異卵雙胞胎則機率降至 3~5%，由此可得知 MS 和遺傳有相關，相關的基因達100個以上，其中以 HLA-DRB1*1501 關係最為緊密。
環境因素
Vitamin D/陽光曝曬
陽光曝曬及 Vitamin D 的缺乏可能會讓 MS 發生率增加。這可以解釋為甚麼緯度越高的人越容易得到 MS。如果出身在緯度低的國家小時候即移民到緯度高的國家，其 MS 發生率也會升高到跟在當地出生的居民一樣高。除此之外，在北半球同一個地區 5~7 月出生的小孩發生機率也會比其他月份的高，原因是因為這幾個月份出生的嬰兒，在母體的時間母體照射到太陽的量是最少的。
病毒感染
曾被 EBV 感染的病人，MS 發生率會增加，可能因為 EBV 抗原和髓鞘的一些蛋白分子相近，導致 T cell 日後將髓鞘誤認為外來物，即所謂 molecular mimicry。其他病毒或細菌感染也可能和 MS 有關，只是需要更多的證據支持。
抽菸
抽菸會增加 MS 的發生率，且和疾病惡化有關。
病生理機轉
明確的病因尚未明瞭，但大多數的專家認為和免疫反應有關，有些證據可以支持這個理論：
臨床表現
早期症狀
早期症狀以肢體無力與麻木為主，麻木的感覺以四肢針刺感 (tingling) 及軀幹/四肢約束感 (tight bandlike sensations) 為主，可能和 spinal cord posterior column 的侵犯有關。
早期症狀輕微且一段時間後會部分緩解，因此患者常常不會來就診，等幾次發作症狀變嚴重後才會來求診，關於 MS 的初期症狀有一個實用的諺語 ” the patient with MS presents with symptoms in one leg but with signs in both”，病人可能會抱怨一腳的症狀，但理學檢查卻可以發現兩腳 DTR 增加、原始反射出現、Spasticity 增加，代表是 UMN 的問題。
其他急性期症狀
疾病的表現很多樣，但也鮮少有症狀是 specific to MS，常見症狀有：
視神經炎 Optic neuritis
四分之一的患者(尤其是兒童)是以視神經炎為 MS 的第一個表現。主要以短時間內惡化、單側、中央視力的受損為主，視覺受損前一兩天眼眶會疼痛並且於眼球轉動時加據，瞳孔反射可能會減弱或消失，Visual evoked potential 傳導會 delay。
急性脊髓炎 Acute myelitis
即疾病侵犯到 spinal cord，又有人稱 transverse myelitis，可能是指橫向侵犯並不會跨過很多 spinal cord 的意思 (即半癱、complete sensory loss 的症狀少見)。症狀以對稱或不對稱的肢體無力、ascending paresthesia、排便/排尿困難、bilateral babinski sign 為表現，MRI 可見相對應的 lesion，需排除感染引起的 myelitis。
Cerebellar Ataxia
步態不穩，做Tandem gait、Finger-Nose-Finger、Heel-Knee-Shin會不正常。
Brainstem syndromes
Vertigo、臉部感覺異常、三叉神經痛、構音困難(dysarthria)、複視。
綜合以上，可能症狀有
感覺異常、對熱異常敏感、疼痛、肢體無力、痙攣(Spasticity)、視神經炎、複視、疲倦、Ataxia、排尿異常、排便異常、性功能障礙、認知功能受損、憂鬱、Lhermitte sign (neck flexion時會有電流感從脖子往下傳到腳) 等。
上述粗體字是對 MS 較具特異性的表現，若搭配15~50歲的發病年齡及復發-緩解型(relapsing-remitting)的疾病病程會更懷疑是 MS。
Subtype
根據臨床病程可以分成以下四大類。
診斷
金拱門 McDonald criteria 2010
主要原則就是要符合時間多發 ( 2 次以上 attack) 與空間多發 (客觀證據顯示有 2 個以上的 lesion) 的原則，如果沒有以上的條件就要符合其他 MRI 影像上的條件來 Match 時間多發與空間多發的條件。
Attack 定義
時間多發 Dissemination in Time DIT
空間多發 Dissemination in Space DIC
MRI
臨床上最實用的診斷工具，腦部的Lesion不一定會有相對應的症狀，但spinal cord的lesion就幾乎都有症狀。
T1
急性期
hypointense、Gd-enhance (因為正在發炎 BBB 被破壞，常見 C-shape 或 ring-from enhance 可以看腫瘤 circle-enhance 做 DD)
Chronic
Iso~hypo，hypo 代表髓鞘修復較差。
T2
急性或慢性皆為 hyperintense，急性時 lesion 正在發炎較為腫漲，邊緣較不明顯；慢性期 lesion 較為萎縮且邊緣明顯。Sagittal view 常見垂直 corpus callosum 一個一個指狀突起的 lesion，稱為” Dawson fingers”，這些 lesion 的走向和大腦白質靜脈路徑相符。
鑑別診斷
由於 MS 很多症狀都是 non-specific 的，診斷 MS 需要很警慎並且排除許多其他疾病，在台灣尤其是視神經脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO），由於台灣 MS 患者較少、NMO比例較多，且治療有所不同需要對症做處置才可以幫助病人減緩疾病的惡化，可以做的檢查包含血清 AQP4 抗體檢測等，這邊我也沒有仔細研究就請大家有興趣再深入研究，關於 MS 和 NMO 詳細鑑別診斷可以參考這篇。
20171204 補充 NMO 在台灣比例較高且治療方法不同，需與 MS 做 DD。
治療
Reference
以下就這兩週以來所學習到的知識和大家分享，期望能讓大家快速大概了解這個疾病，更 detail 的就大家有興趣再去研究吧 ~ 因為這次的整理是參考多個來源所匯整的，如果有錯誤再請大家提出來討論指教!
簡介
多發性硬化症被認為是一種自體免疫疾病，人體的免疫系統誤將中樞神經系統的神經髓鞘當成外來物而引發免疫系統攻擊之，臨床症狀因髓鞘破壞的地點而有所不同，疾病名稱 ”多發性硬化症” 也暗示了他的臨床特性 — 時間多發與空間多發。
時間多發
時間多發
疾病會隨著時間一次又一次的反覆發作。
空間多發
病兆並不侷限在同一個地方，每次攻擊的地方可能都不一樣。
空間多發
病兆並不侷限在同一個地方，每次攻擊的地方可能都不一樣。
流行病學
性別
女：男 = 2~3：1，背後原因未明，可能和女性較易得到自體免疫疾病有關。
年齡
多於 15~45 歲被診斷，疾病 onset 以 28~31 歲為高峰，幾乎不在一歲以前和 70 歲以後發病。
地域性
緯度越高發生率越高，原因在待會 病因 → 環境因素 → Vitamin D/陽光曝曬 中會詳述。
流行病學多於 15~45 歲被診斷，疾病 onset 以 28~31 歲為高峰，幾乎不在一歲以前和 70 歲以後發病。
緯度越高發生率越高，原因在待會 病因 → 環境因素 → Vitamin D/陽光曝曬 中會詳述。
多發性硬化症的病因未明，但可能的原因可以歸類成遺傳及環境因子兩大類。
遺傳
同卵雙胞胎中一人有 MS 另一人得到 MS 的機率約為 25~30%，若是異卵雙胞胎則機率降至 3~5%，由此可得知 MS 和遺傳有相關，相關的基因達100個以上，其中以 HLA-DRB1*1501 關係最為緊密。
環境因素
Vitamin D/陽光曝曬
陽光曝曬及 Vitamin D 的缺乏可能會讓 MS 發生率增加。這可以解釋為甚麼緯度越高的人越容易得到 MS。如果出身在緯度低的國家小時候即移民到緯度高的國家，其 MS 發生率也會升高到跟在當地出生的居民一樣高。除此之外，在北半球同一個地區 5~7 月出生的小孩發生機率也會比其他月份的高，原因是因為這幾個月份出生的嬰兒，在母體的時間母體照射到太陽的量是最少的。
病毒感染
曾被 EBV 感染的病人，MS 發生率會增加，可能因為 EBV 抗原和髓鞘的一些蛋白分子相近，導致 T cell 日後將髓鞘誤認為外來物，即所謂 molecular mimicry。其他病毒或細菌感染也可能和 MS 有關，只是需要更多的證據支持。
抽菸
抽菸會增加 MS 的發生率，且和疾病惡化有關。
病生理機轉
明確的病因尚未明瞭，但大多數的專家認為和免疫反應有關，有些證據可以支持這個理論：
- 疾病復發的早期 MRI 下可以看到 gadolinium-enhanced，代表 BBB 被破壞，可能和發炎有關。
- 病灶的病理切片可以發現 T-cell、B-cell 及 macrophages，並且在病灶及病灶周圍血液循環中可以發現 Myelin-reactive T cells。
- 動物實驗中(experimental allergic encephalomyelitis [EAE])，可以用髓鞘的抗原來引發 MS。
以上的發現可以用一個簡化的假說來串連起來：
因為未知的原因產生的發炎反應破壞 BBB。
→ T cell 因此進到 CNS 並誤將髓鞘上的某個蛋白錯誤辨認成外來物。
→ 引發自體免疫釋放 cytokine 加重發炎反應、招來 B cell 產生抗髓鞘的 antibody、招來 macrophage 更進一步破壞髓鞘等結構。
臨床表現
早期症狀
早期症狀以肢體無力與麻木為主，麻木的感覺以四肢針刺感 (tingling) 及軀幹/四肢約束感 (tight bandlike sensations) 為主，可能和 spinal cord posterior column 的侵犯有關。
早期症狀輕微且一段時間後會部分緩解，因此患者常常不會來就診，等幾次發作症狀變嚴重後才會來求診，關於 MS 的初期症狀有一個實用的諺語 ” the patient with MS presents with symptoms in one leg but with signs in both”，病人可能會抱怨一腳的症狀，但理學檢查卻可以發現兩腳 DTR 增加、原始反射出現、Spasticity 增加，代表是 UMN 的問題。
其他急性期症狀
疾病的表現很多樣，但也鮮少有症狀是 specific to MS，常見症狀有：
視神經炎 Optic neuritis
四分之一的患者(尤其是兒童)是以視神經炎為 MS 的第一個表現。主要以短時間內惡化、單側、中央視力的受損為主，視覺受損前一兩天眼眶會疼痛並且於眼球轉動時加據，瞳孔反射可能會減弱或消失，Visual evoked potential 傳導會 delay。
急性脊髓炎 Acute myelitis
即疾病侵犯到 spinal cord，又有人稱 transverse myelitis，可能是指橫向侵犯並不會跨過很多 spinal cord 的意思 (即半癱、complete sensory loss 的症狀少見)。症狀以對稱或不對稱的肢體無力、ascending paresthesia、排便/排尿困難、bilateral babinski sign 為表現，MRI 可見相對應的 lesion，需排除感染引起的 myelitis。
Cerebellar Ataxia
步態不穩，做Tandem gait、Finger-Nose-Finger、Heel-Knee-Shin會不正常。
Brainstem syndromes
Vertigo、臉部感覺異常、三叉神經痛、構音困難(dysarthria)、複視。
綜合以上，可能症狀有
感覺異常、對熱異常敏感、疼痛、肢體無力、痙攣(Spasticity)、視神經炎、複視、疲倦、Ataxia、排尿異常、排便異常、性功能障礙、認知功能受損、憂鬱、Lhermitte sign (neck flexion時會有電流感從脖子往下傳到腳) 等。
上述粗體字是對 MS 較具特異性的表現，若搭配15~50歲的發病年齡及復發-緩解型(relapsing-remitting)的疾病病程會更懷疑是 MS。
Subtype
根據臨床病程可以分成以下四大類。
診斷
主要原則就是要符合時間多發 ( 2 次以上 attack) 與空間多發 (客觀證據顯示有 2 個以上的 lesion) 的原則，如果沒有以上的條件就要符合其他 MRI 影像上的條件來 Match 時間多發與空間多發的條件。
Attack 定義
- 現在或過去，患者自述或客觀觀察到患者出現典型的 acute inflammatory demyelinating event in the CNS (白話而言就是出現 MS 典型症狀)，且該事件會持續至少 24 小時。
- 該事件發生時，患者沒有發燒或是感染的證據。
- 最好是有 attack 當下的 NE 檢查紀錄，但典型的症狀描述也可以，下診斷前至少要有一次 attack 要有相對應的客觀紀錄。(NE、Visual evoked potential resonse、MRI 上和症狀相對應的 CNS lesion)
- 最好是有持續 24 小時，多次 episode 的紀錄比較可信。
時間多發 Dissemination in Time DIT
- MRI 發現新的 gadolinium-enhancing 或 T2 lesion。
- MRI 同時存在無症狀的 gadolinium-enhance 和 non-enhancing lesions。(發炎破壞 BBB gadolinium 才可以進到 CNS 才會有 enhance，因此有 gadolinium-enhance 代表有新的 lesion 剛發生，有 non-enhancing lesions 代表舊的 episode，因此可以證明有 DIT)
空間多發 Dissemination in Space DIC
- ≧1 個 T2 lesions 涵蓋 MS-typical regions of the CNS (periventricular, juxtacortical, infratentorial, or spinal cord) 其中兩個地方(以上)，這些 lesion 不一定要有 gadolinium-enhancing 。
- 或是新發生涉及其他 CNS 的新症狀(如以前沒有視神經炎症狀，現在有了)。
- 有 brainstem or spinal cord syndromes 的患者，症狀所相對應的 lesion 不能算(應該為了跟其他疾病作區別所以才有這一條件)
臨床上最實用的診斷工具，腦部的Lesion不一定會有相對應的症狀，但spinal cord的lesion就幾乎都有症狀。
T1
急性期
hypointense、Gd-enhance (因為正在發炎 BBB 被破壞，常見 C-shape 或 ring-from enhance 可以看腫瘤 circle-enhance 做 DD)
Chronic
Iso~hypo，hypo 代表髓鞘修復較差。
T2
急性或慢性皆為 hyperintense，急性時 lesion 正在發炎較為腫漲，邊緣較不明顯；慢性期 lesion 較為萎縮且邊緣明顯。Sagittal view 常見垂直 corpus callosum 一個一個指狀突起的 lesion，稱為” Dawson fingers”，這些 lesion 的走向和大腦白質靜脈路徑相符。
誘發電位 Evoked Potentials
CSF Analysis
如果目前臨床證據只能證實 1 個 lesion，可以用來偵測臨床症狀還不明顯且影像上不好看到的 lesion，常用的有 somatosensory evoked potentials (SSEP), visual evoked responses (VER), and brainstem auditory evoked potentials (BAEP)，若反應較正常 delay 則代表該路徑可能有受影響。
CSF Analysis
電泳呈現 oligoclonal IgG bands 或是 IgG index 過高，更增加 MS 的可能性。
鑑別診斷
由於 MS 很多症狀都是 non-specific 的，診斷 MS 需要很警慎並且排除許多其他疾病，在台灣尤其是視神經脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO），由於台灣 MS 患者較少、NMO比例較多，且治療有所不同需要對症做處置才可以幫助病人減緩疾病的惡化，可以做的檢查包含血清 AQP4 抗體檢測等，這邊我也沒有仔細研究就請大家有興趣再深入研究，關於 MS 和 NMO 詳細鑑別診斷可以參考這篇。
20171204 補充 NMO 在台灣比例較高且治療方法不同，需與 MS 做 DD。
急性期
急性期重點是盡量讓發炎 subside，主流治療方法是給予 Steroid pulse therapy，IV 給予 methylprednisolone 500-1000 mg IVD *3-7天，輸注如此大劑量的 steroid 需 IVD 至少30分鐘以上避免心律不整，可能副作用簡單整理如下：
RRMS 長期控制 — Disease-Modifying Therapy DMT
急性期重點是盡量讓發炎 subside，主流治療方法是給予 Steroid pulse therapy，IV 給予 methylprednisolone 500-1000 mg IVD *3-7天，輸注如此大劑量的 steroid 需 IVD 至少30分鐘以上避免心律不整，可能副作用簡單整理如下：
Common：skin thinning, purpura, Cushingoid appearance, weight gain, sleep disturbance, mood changes, peptic ulcer, hyperglycemia, BP↑, fluid retention, glaucoma, infection ...
Longterm：osteoporosis, cataract ...
這方面目前我讀的比較少，就只介紹比較熟悉的 IFN-β，其餘的為了不要誤人子弟就不一一介紹，我的認知是目前在權衡效果與副作用下主要的選擇是皮下注射的 IFN-β 和 Glatiramer Acetate，其他治療還有一些調節免疫的單株抗體和其他調節免疫的用藥，其他用藥的簡介可以參考這篇。
Interferon β INF- β
確切的機轉未知，但她可以降低 BBB 的破壞與調解 T cell、B cell 和 macrophage 等，常見的副作用是 flu-like symptom (頭痛、肌肉痛、疲勞等)，疲勞的副作用和 MS 復發的症狀有點像，分辨的方式是 IFN-β 導致的 flu-like symptom 通常在打完24小時內會回復 (IFN-β 的頻次 Low-dose 一周一次；High-dose 一周三次。)
因此使用前要測 Thyroid function 和 liver enzyme 做為 baseline。
Interferon β INF- β
確切的機轉未知，但她可以降低 BBB 的破壞與調解 T cell、B cell 和 macrophage 等，常見的副作用是 flu-like symptom (頭痛、肌肉痛、疲勞等)，疲勞的副作用和 MS 復發的症狀有點像，分辨的方式是 IFN-β 導致的 flu-like symptom 通常在打完24小時內會回復 (IFN-β 的頻次 Low-dose 一周一次；High-dose 一周三次。)
其他副作用有：
>10%：flu-like symptoms ,headache ,liver enzyme↑,cytopenia ...
>1%：insomnia ,depression ,diarrhea ,N/V ,arthralgia ,myalgia, pruritus, rash ...
<1%：abnormal thyroid function ...
Rare but severe：Liver failure ...
>1%：insomnia ,depression ,diarrhea ,N/V ,arthralgia ,myalgia, pruritus, rash ...
<1%：abnormal thyroid function ...
Rare but severe：Liver failure ...
因此使用前要測 Thyroid function 和 liver enzyme 做為 baseline。
Reference
1. UpToDate MS 相關主題 at 20171203
2. Braddom's Physical Medicine and Rehabilitation - 5th Edition Ch.43 Multiple Sclerosis
3. Adams and Victors Principles of Neurology- 10th Edition Ch.36 Multiple Sclerosis and Other Inflammatory Demyelinating Diseases
4. solu-Medrol 500MG 藥品仿單
5. UpToDate Major side effects of systemic glucocorticoids at 20171203
6. REBIF inj 44MCG 12MIU 仿單
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